检查点抑制剂的机制

        CTLA-4是一种白细胞分化抗原，也是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28共同享有B7分子配体。CTLA-4对移植排斥反应及各种自身免疫性疾病有显著的治疗作用，是目前被认为较有希望的新的免疫抑制药物。

       细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）又名CD152，是一种白细胞分化抗原，是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28共同享有B7分子配体，而CTLA-4与B7分子结合后诱导T细胞无反应性，参与免疫反应的负调节。基因重组的CTLA-4 Ig可在体内外有效、特异地抑制细胞和体液免疫反应，对移植排斥反应及各种自身免疫性疾病有显著的治疗作用，毒副作用极低，是目前被认为较有希望的新的免疫抑制药物。


 

       CTLA4或CTLA-4，cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4），也称为CD152（分化簇 152），是一种蛋白受体，其作为免疫检查点起作用并下调免疫应答。CTLA4在调节性T细胞中组成型表达，但在活化后仅在常规T细胞中上调- 这种现象在癌症中特别显着。 当与抗原呈递细胞表面上的CD80或CD86结合时，它起到“关闭”开关的作用。
 

       CTLA-4蛋白由小鼠的Ctla4基因和人类中的CTLA4基因编码。

       细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）又名CD152，是一种白细胞分化抗原，是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28共同享有B7分子配体，而CTLA-4与B7分子结合后诱导T细胞无反应性，参与免疫反应的负调节。基因重组的CTLA-4 Ig可在体内外有效、特异地抑制细胞和体液免疫反应，对移植排斥反应及各种自身免疫性疾病有显著的治疗作用，毒副作用极低，是目前被认为较有希望的新的免疫抑制药物。

CTLA4是免疫球蛋白超家族的成员，其由活化的T细胞表达并将抑制信号传递给T细胞。CTLA4与T细胞共刺激蛋白CD28同源，并且两种分子在抗原呈递细胞上分别与CD80和CD86（也称为B7-1和B7-2）结合。CTLA-4以比CD28更大的亲和力和亲合力结合CD80和CD86，因此使其能够胜过CD28的配体。CTLA4向T细胞传递抑制信号，而CD28传递刺激信号。CTLA4也在调节性T细胞（Tregs）中发现并有助于它们的抑制功能。通过T细胞受体和CD28的T细胞活化导致CTLA-4的表达增加。

激动剂降低免疫活性

CTLA4的相对较高的结合亲和力使其成为自身免疫疾病的潜在疗法。CTLA4和抗体（CTLA4-Ig）的融合蛋白已用于类风湿性关节炎的临床试验。的融合蛋白CTLA4-Ig的是可商购的作为ORENCIA（阿巴西普）。最近由FDA批准的第二代形式的CTLA4-Ig被称为belatacept，其基于来自随机化III期受益（Belatacept评估肾保护和功效作为第一线免疫抑制试验）研究的有利结果。它被批准用于对Epstein-Barr病毒（EBV）致敏的患者进行肾移植。
 

拮抗剂增加免疫活性

相反，人们越来越关注阻断CTLA4的可能治疗益处（使用针对CTLA的拮抗性抗体，例如ipilimumab（2011年FDA批准用于黑色素瘤）作为抑制免疫系统对肿瘤的耐受性的手段，从而提供潜在有用的免疫治疗策略。癌症患者。这种疗法是第一次批准的免疫检查点封锁疗法。

PD-1与PD-L1的结合介导T细胞活化的共抑制信号，抑制T细胞的杀伤功能，对人体免疫应答起到负调节作用。	PD-1/PD-L1抑制剂能够特异性地和肿瘤细胞上的PD-L1结合来抑制其表达，从而能够使功能受抑制的T细胞恢复对肿瘤细胞的识别功能，从而实现通过自身免疫系统达到抗癌作用。

抗程序性死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）抗体是目前研究最多，临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1起作用在免疫反应的效应阶段，其表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡分子配体-1（programmed death ligand 1, PD-L1）和PD-L2。PD-L1/L2在抗原提呈细胞都表达，PD-L1在多种组织也有表达。PD-1与PD-L1的结合介导T细胞活化的共抑制信号，抑制T细胞的杀伤功能，对人体免疫应答起到负调节作用。华裔科学家陈列平实验室首先发现PD-L1在肿瘤组织高表达，而且调节肿瘤浸润CD8+ T细胞的功能。因此，以PD-1/PD-L1为靶点的免疫调节对抗肿瘤有重要的意义。

72-yr-old male with symptomatic progression after bio-chemotherapy, HD IL-2, and ipilimumab

 

Clinical Activity of Pembrolizumab, Melanoma

Baseline: April 13, 2012	April 9, 2013
Baseline: April 13, 2012	April 9, 2013

pembrolizumab 是人源化单克隆抗体，阻断PD-1和其配体间相互作用，是一个IgG4κ免疫球蛋白。适用于不可切除或转移性黑素瘤的治疗。剂量和用法：每3周给予2 mg/kg， 30 min 静注。

警告和注意事项：
①免疫介导不良反应，根据反应的严重程度给予皮质激素。
②免疫介导结肠炎。
③免疫介导肝炎，监视肝功能变化。
④免疫介导垂体炎。
⑤免疫介导肾炎，监视肾功能变化。
⑥免疫介导甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退，监视甲状腺功能变化。
⑦胚胎-胎儿毒性。