几组临床试验（105）已经研究了动脉栓塞与免疫治疗的联合应用。伊藤（Ito）等人报道了Freund辅助剂与重组IL-2治疗联合TACE治疗HCC的安全性和有限反应。通过使用脉冲式肝动脉输注方法，Lygidakis等（106）报告了20例直接向肝动脉和脾动脉注入IL-2和IFN-γ的HCC患者的平均生存率为18个月。 他们接着报告说，40例HCC患者前瞻性随机分组，术后复发率从55%降到0%比较接受辅助治疗。 在另一项肝转移结直肠癌患者的前瞻性随机研究中， Lygidakis等（108）证明在标准肝动脉输注化疗方案中加入IL-2和IFN-γ与仅化疗的肝动脉输注组比较，中位生存率分为20.3个月和9.9个月。 是否所报告的肝动脉灌注化疗的结果转换成更为传统的TACE方案是未知的，尽管一些早期研究表明，免疫治疗与TACE相结合可能会改善生存率。Kanai等（109）将OK-432与栓塞相结合，延长无病生存期。Yuen等人（110）报告了IFN-γ联合栓塞的中位生存率为15.9个月。Valsecchi等（111）表明，将碘醇与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)联合栓塞治疗葡萄膜黑色素瘤的肝转移有4.3个月的生存率。 其他研究组也试图将激活免疫细胞的动脉输注与栓塞（过继免疫疗法）相结合。 Nakamoto 等（112）在肝动脉栓塞过程中给自体树突细胞，可诱导肿瘤抗原特异性T淋巴细胞反应，但存活率无统计学显著变化。然而，通过将肝动脉注入OK-432刺激的树突细胞与肝动脉栓塞相结合，他们确实证明了HCC患者的无复发生存期，促炎症外周细胞因子的诱导与抗肿瘤免疫反应（113）一致。 Hao等人（114）报告了使用TACE与细胞因子诱导的杀伤细胞的不可切除HCC患者的总生存率中位数为31个月，而单独使用TACE为10个月。他们使用CD3、IL-2和IFN-γ的激活鸡尾酒来激活患者的外周血单核细胞。 Huang等（115）在一项回顾性非随机分析中，或TACE或RFA联合细胞诱导杀伤细胞的患者与单独TACE或射频消融比较总生存率分别为56个月和31个月。 最后，在HCC管理中，检查点抑制剂的出现很可能会大大改变治疗前景。程序性细胞死亡蛋白1抑制剂(Opdivo；百时美施贵宝)是第一个被批准使用HCC（116）的检查点抑制剂。多中心第一阶段试点研究，以评估药物洗脱珠TACE的使用，研究计划于2019年4月完成（NCT03143270）。经过设计良好的II和III阶段试验，栓塞和检查点抑制的联合方法将是必要的。 一些癌症，如HCC适合TARE，但并不是所有类型的癌症都是放射敏感的。电离辐射已经证明了有效动员效应T细胞的能力，将炎症不良的肿瘤（所谓的免疫沙漠或非免疫反应性肿瘤)转化为免疫原性肿瘤(117）。给予的剂量是治疗疗效的主要决定因素， 而TARE的潜在免疫调节活性很可能是剂量依赖性的（118）。90Y的半衰期较短（2.67天），大部分（95%）辐射在给予（119）后2周内送到目标区域。因此，评估的剂量和时间都是了解TARE后的免疫事件的基础。虽然TARE具有免疫原性潜力，并且已经报道了鼻内镜效应的病例（8），但手术诱导的免疫反应不太可能足以引起远处转移的持续回归。未来需要研究来确定最佳的辐射剂量，引起适当的免疫反应，并定义理想的免疫调节剂、时间表和释放途径。 双检查点阻滞，如抗细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4和程序性细胞死亡蛋白配体1抗体结合辐射，在临床前模型（48）中的存活率为60%，而单独免疫治疗的存活率为25%。 为了最大限度地发挥结合局部区域疗法和免疫调节的潜在协同效益，最佳的治疗序贯和时间也将是必不可少的（120,121）。除了利用局部区域疗法（75,81,82)后的治疗触发的免疫调节外，还尝试了诸如启动(122）或增强（74,123-130）等操作。 已发表的数据大多是临床前数据（74、81、82、122-125、127、128、130)，但人类数据(75,129)，甚至试点试验结果(124,126）已经开始出现。大约50项联合免疫治疗和局部区域治疗试验在Clinical Trials.gov中被列为活性，并结合消融或栓塞治疗与细胞或药物免疫治疗，但只有少数将治疗的时间或序贯作为系统试验变量。一份报告特别发现，与在小鼠乳腺癌模型（122）中同时或延迟的免疫治疗相比，在消融前启动免疫治疗具有明显的优势。启动与增强对肿瘤巨噬细胞的抑制和CD8T细胞的扩张有关。假设热消融对肿瘤微环境造成了巨大的机械破坏，并由于炎症导致了免疫表型的改变，从而使并发或延迟免疫治疗的效果降低。通过进一步的研究和机械学的理解，联合免疫治疗和干预的顺序和时间将在优化治疗中发挥重要作用。 |
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