Nivolumab in Patients With Advanced HCC： CheckMate-040
时间：CheckMate-040是PD-1抑制剂Opdivo（Nivolumab）治疗晚期或转移性肝细胞癌I/II期研究，CheckMate-40开创肝癌免疫治疗的先河，从2012年9月开始，初步结束时间是2017年12月。
多队列研究：该研究合并了剂量爬坡和剂量扩张两个阶段，共纳入262例无法手术的晚期肝细胞肝癌患者，不考虑乙肝或丙肝病毒感染，允许曾行索拉非尼治疗。按照初治和索拉非尼经治进行分层以备后续分析。所有这些成就了肝癌免疫治疗的典范。 1. 接受或未接受索拉非尼治疗 2. HBV或HCV感染和非感染人群 3. 不同地区，包括亚洲和亚非洲 4. 不同PD-L1表达水平
CheckMate 040作为最早开展的肝癌免疫治疗的临床研究，其结果对肝癌的系统治疗发展起到了关键性作用。
I 期剂量爬坡(n=48) 给予Nivolumab 0.1mg~10mg/kg，Q2W。
Ⅱ期剂量扩增(n=214) 给予Nivolumab 3mg/kg，Q2W，直到疾病进展或不能耐受毒性。
这一阶段将患者分为四个队列：索拉非尼初治/不耐受;索拉非尼治疗进展;HCV感染;HBV感染。
Ⅰ期的主要终点是安全性/耐受性。
Ⅱ期的主要终点是客观缓解率(ORR)，次要终点包括持续缓解时间(DOR)，疾病控制率(DCR)和总生存(OS)。
Nivolumab 纳武单抗（尼鲁单抗 ）继续大幅改善肝癌患者生存
Ⅰ期试验 并未达到最大耐受剂量;Ⅱ期试验患者的ORR为16.8%，中位DOR索拉非尼初治患者为17个月，索拉非尼经治患者为19个月，DCR达到68%。不同病因和肿瘤PD-L1表达情况下患者均对治疗产生了反应。
Ⅱ期试验 中患者12个月的OS率为59.9%;对Nivolumab治疗产生客观缓解的患者，中位至缓解时间为2.7个月，而中位持续缓解时间还未达到。
Ⅱ期试验中，索拉非尼经治患者的中位OS还未达到，12个月OS率60%，18个月OS率44%;索拉非尼初治的患者12个月OS率73%，18个月OS率57%。Ⅰ期试验中已有37例患者超过15.0个月。
1，未接受索拉非尼治疗的一线客观缓解率（ORR）为20-23%
2，接受过索拉非尼治疗的二线ORR为16-19%
3，缓解率的提高可转化为患者的生存获益：一线初治患者中位总生存期（mOS）达28.6个月，二线经治患者mOS分别为15.6个月（扩展组）和15个月（递增组）
Ⅱ期试验中，对于未感染病毒性肝炎的患者，索拉非尼初治和经治的ORR接近(21%vs15.5%)。
安全性方面，Nivolumab治疗晚期肝癌与其他肿瘤相似，未出现新的安全警示。在Ⅱ期试验中，所有级别的治疗相关不良事件发生率为77%，但3~4级仅为23.5%，无5级事件出现。
最常见的3~4级治疗相关不良事件为天冬氨酸转氨酶(4%)和丙氨酸转氨酶升高(6.5%)，无临床表现。
基于以上研究中的一线数据，纳武利尤单抗成为迄今唯一被2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）肝细胞癌的诊断、治疗和随访指南推荐用于肝细胞癌的一线治疗的PD-1抑制剂。
在晚期肝癌中，PD-1抑制剂Opdivo（Nivolumab）疗效显示出良好的持续性，总生存获益趋势令人鼓舞，安全性也能得到保证。
免疫治疗应用于晚期肝癌是大势所趋，单独应用免疫治疗及其与其他已知的治疗方式联合治疗是否能在肝癌中获得跟多的收益都是未来临床实践的探索方向，也是以病人为中心的肿瘤临床治疗和研究的未来发展方向。
在治疗开始后9个月时，仍有71%的患者生存。接受Nivolumab作为二线治疗的患者总缓解率为18.6%(27例)，3例患者达到疾病完全缓解。当Nivolumab作为一线治疗方案时，缓解率稍低。在这些患者中，没有疾病完全缓解病例，15例(21.7%)患者达到疾病部分缓解。该药物疗效与肝炎病毒感染状态无关，在肝炎感染及非感染患者中都可观察到疗效（北京大学肿瘤医院 苗德林）。
免疫治疗正在成为众多癌种的潜在治疗方式，最新加入该名单的是进展期肝细胞癌(HCC)。西班牙潘普洛纳纳瓦拉大学的Ignacio Melero指出，Checkmate 040研究发现，Nivolumab单药治疗进展期HCC可出现早期缓解。该药物的应用使得之前接受过索拉非尼治疗的患者得到客观缓解并长期生存。更重要的是，在没有接受过索拉非尼治疗的患者中也取得了同样疗效。(摘要号 226)
Melero指出，进展期HCC患者预后较差。多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼是目前唯一被批准用于这种疾病系统治疗的药物。可供接受索拉非尼治疗时疾病进展的患者选择的方案很少。Nivolumab提供了早期、稳定、持续的疗效。这些观察到的疗效与肿瘤细胞是否表达PD-L1(程序性细胞死亡配体1)无关。
在治疗开始后9个月时，仍有71%的患者生存。接受Nivolumab作为二线治疗的患者总缓解率为18.6%(27例)，3例患者达到疾病完全缓解。当Nivolumab作为一线治疗方案时，缓解率稍低。在这些患者中，没有疾病完全缓解病例，15例(21.7%)患者达到疾病部分缓解。该药物疗效与肝炎病毒感染状态无关，在肝炎感染及非感染患者中都可观察到疗效。
剂量爬升期到扩展期
Checkmate 040研究分为两期完成。Melero解释，由于炎症经常影响到肝脏，他们非常担心这些患者会出突发的超急性或爆发性肝炎，因此进行剂量爬升。
该研究的剂量爬升阶段共纳入48例接受过索拉非尼治疗的患者。这些患者包括乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)感染的患者，也包括没有肝炎病毒感染的患者。
2015年ASCO年会上，研究者对该研究在接受过治疗的HCC患者中的剂量爬升阶段研究结果进行了报告。当时的早期数据提示，在进展期HCC中，通过系统治疗，疾病的总体缓解率达到了“史无前例”的结果。据当时研究者报告，42例可评价患者中8例(19%)患者对Nivolumab有反应(肿瘤减小超过30%)，其中包括2例完全缓解病例。该结果优于索拉非尼的疗效，索拉非尼的缓解率仅为2%。
由于剂量爬升期药物的有效性和安全性，该研究进入扩展期，纳入214例患者接受标准剂量Nivolumab治疗(3 mg/kg)。约半数患者没有感染肝炎病毒(113例)。约25%(51例)患者感染HBV，25%(50例)患者感染HCV。多数患者(145例)之前接受过索拉非尼治疗，将Nivolumab作为二线治疗;69例患者之前没有接受过其他治疗。
剂量扩展期的主要研究终点是疾病客观缓解率，采用RECIST v1.1进行评估。次要研究终点包括疾病缓解持续时间和总生存期。
在之前接受过治疗的患者中，45.5%(66例)的患者达到疾病稳定，31.7%(45例)的患者疾病进展。一线治疗患者结果与之类似，43.5%(30例)的患者达到疾病稳定，31.9%(22例)的患者疾病进展。
Melero指出，当治疗出现疗效后，疗效持续时间一般很长。起效时间为2.7个月，剂量爬升期的疾病缓解持续时间为17.1个月，在剂量扩展期还没有达到该时间。
疗效和PD-L1状态无关。在PD-L1阳性和阴性的肿瘤中，疾病缓解率类似。治疗的安全性可控，且在不同患者队列中保持一致，和其他实体瘤治疗中观察到的情况类似。没有发现新的安全性信号。
绝大多数3/4级不良反应是实验室检测指标异常，患者并没有临床表现。目前有一项评估Nivolumab初治进展期HCC患者的Ⅲ期研究正在进行。
评论：未来属于免疫肿瘤学
在针对该研究的讨论中，来自MD Anderson癌症中心的Milind Javle指出，该研究的缓解率达到19%，令人印象深刻，而且药物的疗效相当活跃。
Javle指出，在一线和二线治疗中，Nivolumab疗效类似，而最令人印象深刻的是在9个月时仍有71%患者存活。这提示，即使患者疾病进展，他们也已经生存了较长时间。该研究显示检查点抑制剂可能会产生显著的临床获益，但是仅能在一小部分患者中发挥作用。
Javle强调通过标志物预测免疫肿瘤学的疗效非常关键。一些标志物现在已经可被应用于临床，其中最常见的就是PD-L1，尽管该标志物在这项研究中并没有预测作用。
现在的问题是，下一步走向何方?Javle建议，目前有正在进行的一线研究对比Nivolumab和索拉非尼，对比Pembrolizumab和索拉非尼，但是也许有人可以构想一项对比瑞戈非尼的二线研究。
他还提出，医生们还可以考虑联合治疗的策略，例如，联合抗PD-1/PD-L1及CTLA4，或是联合小分子酪氨酸激酶抑制剂。免疫肿瘤学在辅助治疗中的作用也可以进一步探索。
在过去20年间，HCC的格局发生了戏剧性的变化，包括HBV疫苗的问世、索拉非尼上市、发现新的HCV治疗药物等。一项瑞戈非尼二线治疗的研究是阳性结果，但是未来显然是属于免疫肿瘤学的。
HCC的免疫肿瘤学时代已经来临。目前还需要更好的预测标志物、进行免疫肿瘤联合治疗，以及探索在HCC其他情况下的应用。
Response to Nivolumabin（O药） HCC
除非另有说明，数据为n(%；95%CI)；n（%）；月(95%CI)；或 %(95%CI)。
研究人员评估使用RECIST版本1.1。
复旦大学附属肿瘤医院微创治疗中心主任及中西医结合科主任孟志强教授 敢为先行：CheckMate 040是肝癌免疫治疗史上里程碑式的研究。基于以该研究为首的多项临床试验结果，PD-1抑制剂已获国内外权威指南一致推荐作为二线治疗；其中的纳武利尤单抗还成为迄今唯一被2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）肝细胞癌的诊断、治疗和随访指南推荐用于肝细胞癌的一线治疗的PD-1抑制剂。 立足单药：2015年ASCO大会上发布的CheckMate 040研究队列1和队列2的数据结果为PD-1抑制剂治疗肝癌的后续研究奠定了基础。该研究首次证实了纳武利尤单抗在不同疾病原因、不同阶段、不同地区的晚期肝癌患者中，均显示出显著疗效。 探索联合：此次在ASCO大会上发布的CheckMate 040研究队列4则首次证实了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗晚期肝癌同样可以为患者带来显著获益，客观缓解率（ORR）达31%，最长中位总生存期（OS）达22.8个月。
秦叔逵：免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂PD-1单抗治疗肝癌的临床试验，CheckMate-040，KEYNOTE-224两项试验取得了成功。
根据这两项试验，美国FDA已经批准了用PD-1单抗，纳姆单抗和帕博利珠单抗来作为肝癌二线治疗的适应症。
CheckMate-040是个非常经典的研究，里面有80例的一线治疗病人，他们的中位总生存达到28.6个月，二线治疗总生存也达到了15个月以上。
这样就带来一个问题，过去认为肝癌，特别是晚期肝癌生存期比较短。在亚洲地区晚期手术、介入治疗后，晚期不能够接受手术介入治疗的病人，生存时间只有4个月左右，欧美国家9个月。
现在由于PD-1单抗与免疫治疗的问世，已经活到了一年甚至两年多的时间，肝癌的生存期大幅度延长，带来一个问题：在做临床研究时，再去选用OS作为终点将面临着挑战！（为什么？）
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