十多年来，唯一被证实对晚期HCC有效的全身治疗是Sorafenib，一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，于2007年获批【Su, G 2022】。基于SHARP试验的结果【Llovet, J.M 2008】，索拉非尼已成为首个被批准用于晚期HCC患者的有效全身疗法，其总生存期(OS)为10.7个月，而安慰剂组为7.9个月(HR 0.69, ci 0.55至0.87,p < 0.001)，放射学进展时间延长(5.5个月对2.8个月，p < 0.001)。主要的副作用是腹泻、体重减轻和手脚皮肤反应。
2018年，Kudo等人进行了III期REFLECT试验，该试验证明TKI Lenvatinib在延长OS方面优于Sorafenib【Kudo, M 2018】，即使在无进展生存期 (PFS) 和总缓解率(ORR)方面有更好的结果，这是该研究的次要结果。Lenvatinib的主要副作用是高血压、蛋白尿和腹泻。然而，本研究仅纳入未侵犯门静脉主干或胆管的晚期HCC患者，且肿瘤负荷小于肝总体积的50%【Galle, P.R 2018】。
最后，通过III期随机试验IMbrave150评估了atezolizumab -贝伐单抗作为一线治疗不可切除HCC的疗效，该试验比较了336例 atezolizumab -贝伐单抗治疗患者和165例索拉非尼治疗患者【Finn, R.S 2020】 。该研究显示，与索拉非尼相比，Atezolizumab-Bevacizumab在12个月时OS (67.2% (95% CI, 61.3-73.1)对54.6% (95% CI, 45.2-64.0)和PFS(6.8个月(95% CI, 5.7-8.3)对4.3个月(95% CI, 4.0 - 5.6)) 的改善具有统计学意义【Finn, R.S 2020】。在中位随访15.6个月后进行的最新分析中，证实Atezolizumab-Bevacizumab 联合治疗在中位OS(19.2个月vs索拉非尼13.4个月) 和 中位PFS(6.9个月vs 4.3个月)方面均获得更好的结果【Cheng AL 2021】。关于治疗安全性，据报道，在接受联合治疗的组中，不良事件的发生率更高; 最常见的事件是高血压，这与贝伐单抗已知的安全性相符。然而，索拉非尼组患者出现腹泻、食欲下降、掌跖红血病等不良事件，导致生活质量较差【Fulgenzi CAM 2021】。在更新的分析中报告了与治疗相关的副作用的类似结果。
最近，III期随机对照试验HIMALAYA比较了Tremelimumab(一种抗细胞毒性t淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)药物)和Durvalumab(一种抗程序性死亡配体1 (PD-L1)药物)(也称为STRIDE方案)与索拉非尼(Sorafenib)联合治疗首次接受全身治疗的患者【Abou-Alfa 2022】。Tremelimumab-Durvalumab在OS方面优于Sorafenib (HR 0.78;96% ci, 0.65-0.92;p = 0.0035)，但在PFS中没有。截止数据时，STRIDE组中位OS为16.43个月，索拉非尼组中位OS为13.77个月;另一方面，与索拉非尼相比，STRIDE和Durvalumab单独治疗均不能延长PFS(分别为3.78、3.65和4.07个月)。此外，STRIDE组随访期间食管静脉曲张出血的严重事件极少(0.26%)。
目前，4年OS更新的数据可获得【Sangro B 2023】，显示STRIDE的疗效和安全性与主要分析一致，特别是STRIDE与索拉非尼的OS风险比为0.78 (95% CI 0.67-0.92)， 36个月和48个月的OS率分别为30.7%和25.2%，而索拉非尼为19.8%和15.1%。根据这些数据，Durvalumab-Tremelimumab联合疗法已经获得了FDA的批准【on line】，并可能在不久的将来获得EMA的批准，作为Atezolizumab-Bevacizumab在一线的替代疗法【Marta Maestri 2022】。 |
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