肝细胞癌（HCC）是全球癌症死亡的第二大病因，每年可导致近745,000例患者死亡【1】
SHARP研究显示索拉非尼作为治疗HCC的一线用药，是被证实可延长患者总生存期的全身性治疗药物2
SHARP研究：多中心，随机双盲与安慰剂对照的3期临床研究，入组602例未接受系统性治疗的晚期肝细胞癌患者，1:1分配至索拉非尼组400mg BID和安慰剂组,采用RECIST标准评估，服药至疾病进展或不能耐受，主要终点OS。
过去10年间，5项全球三期临床研究（舒尼替尼、布立尼布、Linifanib、厄洛替尼联合索拉非尼，索拉非尼联合多柔比星对比索拉非尼）均未达到试验终点，即未能证实总生存期（OS）不劣于或优于索拉非尼【3～7】
仑伐替尼，一种口服多激酶抑制剂药物（可抑制VEGF受体－1，2，3；FGF受体－1，2，3，4；PDGFRα；RET和KIT），在先前针对晚期HCC患者的2期临床试验中，显示出良好的抗肿瘤效果【8】 (FGF——成纤维细胞生长因子；PDFGRα——血小板衍生生长因子受体α；VEGF——血管内皮生长因子)
1. Ferlay J, et al. Int J Cancer 2015;136:E359-86;
2. Llovet JM, et al. N Engl J Med 2008;359:378-90; 3. Cheng AL, et al. J Clin Oncol 2013;31:4067-75; 4. Johnson PJ, et al. J Clin Oncol 2013;31:3517-24; 5. Cainap C, et al. J Clin Oncol 2015;33:172-9; 6. Zhu AX, et al. J Clin Oncol 2015;33:559-66; 7. Abou-Alfa , et al. J Clin Oncol 2016; 15 suppl:4003-4003; 8. Ikeda K, et al. J Gastroenterol. 2017;52:512-9..
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*以上数据来自体外研究，不代表人体实验结果
Tohyama O et al. J Thyroid Res. 2014;
Kudo M. Liver Cancer. 2018;7:1-19.
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仑伐替尼是一种新型的口服靶向药物，同时抑制FGFR和VEGFR具有很强抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖。
研究设计
REFLECT研究是一项多中心、III期、随机、开放标签的非劣效研究，在来自亚太、欧洲和北美的20多个国家154个研究中心进行。研究入组了既往未接受过治疗的、不可切除性晚期肝细胞癌患者，1:1随机分配接受口服仑伐替尼（体重≥60kg者12 mg/d，体重<60kg者8 mg/d）或索拉非尼（400 mg，bid）治疗，28天一个疗程。只有接受治疗的患者才纳入安全性分析。主要终点是总生存期（OS，定义为从随机分组开始到任何原因导致死亡的时间），非劣效界值为1.08*。
Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173.
注：BCLC——巴塞罗那临床肝癌；BW——体重；ECOG PS——美国东部肿瘤协作组体能状态评分；EHS——肝外扩散；MPVI——肉眼可见的门静脉侵犯；mRECIST——改良实体瘤疗效评价标准；ORR——客观缓解率；PFS——无进展生存期；PK——药代动力学；TTP——疾病进展时间
*非劣效性界值可理解为在非劣效性试验中，试验组与对照组疗效差别的临床上可接受的最大值，通常用Δ来表示。界值的确定需要由主要研究者从临床意义上和统计学专业人员从统计学意义上共同审慎的商定，要考虑到临床特性、同类产品的临床疗效、安全性、安慰剂效应等因素。
患者特征
Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173
仑伐替尼主要研究结果分析：OS（总人群）伦伐替尼 vs 索拉非尼中位生存期比较
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| 仑伐替尼非劣于索拉非尼 |
总生存风险比森林图-总人群
无进展生存期分析: 总人群
无进展生存期风险比分析: 总人群
血管内皮生长因子受体(VEGFR)1-3、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-4、血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα) 、 ret原癌基因（RET）以及kit原癌基因（KIT）的一种口服、多靶点酪氨酸激酶抑制剂 Okamoto et al.Cancer Letters 2013;
总人群和中国亚组人群数据解读
总生存风险比森林图: 中国大陆 + 台湾 + 香港
无进展生存期分析: 中国大陆 + 台湾 + 香港
基于mRECIST客观缓解率分析: 总人群与中国大陆 + 台湾 + 香港
CR, 完全缓解; NE, 没有评估; ORR, 客观缓解率; PD, 疾病进展; PR, 部分缓解; SD, 疾病稳定; DCR, 疾病控制率. ORR 包括 CR + PR, 评价参考改良的实体瘤疗效评价标准; 持续性的 SD 为疾病稳定超过23周; DCR 包括CR + PR + SD ，*p值没有经多种测试校正，数据截止日期2016年11月13日。
试验给药: 总人群与中国大陆+台湾+香港
治疗期间不良事件概述: 总人群与中国大陆+台湾+香港
在中国大陆+台湾+香港人群中仑伐替尼组≥10%的患者出现的不良反应
a.包括甲状腺功能减退症、血促甲状腺激素升高
b.包括腹部不适、腹痛、腹部触痛、上腹不适、胃肠痛、下腹痛和上腹痛。
c.包括乏力、疲乏和不适
d.包括关节痛、背痛、肢体疼痛、胸部肌肉骨骼疼痛、肌肉骨骼疼痛和肌痛。
e.包括蛋白尿和尿蛋白检出。
f .包括红斑、剥脱性皮疹、生殖器皮疹、斑丘疹、丘疹样皮疹、脓泡疹和皮疹。
g .包括舒张压升高、血压升高、和高血压。
h.包含所有的出血项目。在CTH人群任何治疗组中，在2个或更多受试者中发生的出血术语包括鼻衄、血尿、齿龈出血、食管静脉曲张出血、呕血、口腔出血和上消化道出血。
结论
结论
- 3期REFLECT 试验证实, 仑伐替尼组患者总生存时间为13.6月，索拉非尼组患者总生存时间为12.3月(HR: 0.92; 95% CI 0.79-1.06)，仑伐替尼疗效统计学意义上非劣于索拉非尼。1
- 仑伐替尼相对于索拉非尼，在无进展生存期、疾病进展时间、客观缓解率方面均取得了具有统计学意义与临床意义的显著改善。1
- 在治疗肝细胞癌患者的安全性方面，仑伐替尼与索拉非尼均与之前的报道结果一致。
仑伐替尼组患者总生存时间为15.0月，索拉非尼组患者总生存时间为10.2月 (HR: 0.73; 95%CI, 0.55-0.96)；
仑伐替尼相对于索拉非尼，患者无进展生存期、疾病进展时间、客观缓解率具有临床意义的显著改善；
安全性方面，仑伐替尼组安全性可控。
- 研究结果表明，仑伐替尼将是全球特别是中国大陆、台湾和香港不可切除肝细胞癌患者可选择的一个新的治疗药物。