肝癌介入与免治治疗_杨宁肿瘤介入医学网

Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)Staging and Treatment Strategy

Forner A et al. Lancet. 2018;391:1301-1314

Nivolumab in Patients With Advanced HCC： CheckMate-040

Nivolumab 纳武单抗（尼鲁单抗）继续大幅改善肝癌患者生存

患者每2周接受一次尼鲁单抗治疗，最长为2年(最多48次)，视反应。每6周进行一次疾病评估影像学检查而定

El-Khoueiry AB et al. Lancet. 2017;389:2492-2502.

Nivolumab = 纳武单抗 = OPDIVO = O药 = 施贵宝产品 = PD1检查点阻止剂

在治疗开始后9个月时，仍有71%的患者生存。接受Nivolumab作为二线治疗的患者总缓解率为18.6%(27例)，3例患者达到疾病完全缓解。当Nivolumab作为一线治疗方案时，缓解率稍低。在这些患者中，没有疾病完全缓解病例，15例(21.7%)患者达到疾病部分缓解。该药物疗效与肝炎病毒感染状态无关，在肝炎感染及非感染患者中都可观察到疗效

免疫治疗正在成为众多癌种的潜在治疗方式，最新加入该名单的是进展期肝细胞癌(HCC)。西班牙潘普洛纳纳瓦拉大学的Ignacio Melero指出，Checkmate 040研究发现，Nivolumab单药治疗进展期HCC可出现早期缓解。该药物的应用使得之前接受过索拉非尼治疗的患者得到客观缓解并长期生存。更重要的是，在没有接受过索拉非尼治疗的患者中也取得了同样疗效。

Melero指出，进展期HCC患者预后较差。多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼是最早被批准用于这种疾病系统治疗的药物。可供接受索拉非尼治疗时疾病进展的患者选择的方案很少。Nivolumab提供了早期、稳定、持续的疗效。这些观察到的疗效与肿瘤细胞是否表达PD-L1(程序性细胞死亡配体1)无关。

在治疗开始后9个月时，仍有71%的患者生存。接受Nivolumab作为二线治疗的患者总缓解率为18.6%(27例)，3例患者达到疾病完全缓解。当Nivolumab作为一线治疗方案时，缓解率稍低。在这些患者中，没有疾病完全缓解病例，15例(21.7%)患者达到疾病部分缓解。该药物疗效与肝炎病毒感染状态无关，在肝炎感染及非感染患者中都可观察到疗效。

剂量爬升期到扩展期

Checkmate 040研究分为两期完成。Melero解释，由于炎症经常影响到肝脏，他们非常担心这些患者会出突发的超急性或爆发性肝炎，因此进行剂量爬升。

该研究的剂量爬升阶段共纳入48例接受过索拉非尼治疗的患者。这些患者包括乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)感染的患者，也包括没有肝炎病毒感染的患者。

2015年ASCO年会上，研究者对该研究在接受过治疗的HCC患者中的剂量爬升阶段研究结果进行了报告。当时的早期数据提示，在进展期HCC中，通过系统治疗，疾病的总体缓解率达到了“史无前例”的结果。据当时研究者报告，42例可评价患者中8例(19%)患者对Nivolumab有反应(肿瘤减小超过30%)，其中包括2例完全缓解病例。该结果优于索拉非尼的疗效，索拉非尼的缓解率仅为2%。

由于剂量爬升期药物的有效性和安全性，该研究进入扩展期，纳入214例患者接受标准剂量Nivolumab治疗(3 mg/kg)。约半数患者没有感染肝炎病毒(113例)。约25%(51例)患者感染HBV，25%(50例)患者感染HCV。多数患者(145例)之前接受过索拉非尼治疗，将Nivolumab作为二线治疗;69例患者之前没有接受过其他治疗。

剂量扩展期的主要研究终点是疾病客观缓解率，采用RECIST v1.1进行评估。次要研究终点包括疾病缓解持续时间和总生存期。

在之前接受过治疗的患者中，45.5%(66例)的患者达到疾病稳定，31.7%(45例)的患者疾病进展。一线治疗患者结果与之类似，43.5%(30例)的患者达到疾病稳定，31.9%(22例)的患者疾病进展。

Melero指出，当治疗出现疗效后，疗效持续时间一般很长。起效时间为2.7个月，剂量爬升期的疾病缓解持续时间为17.1个月，在剂量扩展期还没有达到该时间。

疗效和PD-L1状态无关。在PD-L1阳性和阴性的肿瘤中，疾病缓解率类似。治疗的安全性可控，且在不同患者队列中保持一致，和其他实体瘤治疗中观察到的情况类似。没有发现新的安全性信号。

绝大多数3/4级不良反应是实验室检测指标异常，患者并没有临床表现。目前有一项评估Nivolumab初治进展期HCC患者的Ⅲ期研究正在进行。

评论：未来属于免疫肿瘤学

在针对该研究的讨论中，来自MD Anderson癌症中心的Milind Javle指出，该研究的缓解率达到19%，令人印象深刻，而且药物的疗效相当活跃。

Javle指出，在一线和二线治疗中，Nivolumab疗效类似，而最令人印象深刻的是在9个月时仍有71%患者存活。这提示，即使患者疾病进展，他们也已经生存了较长时间。该研究显示检查点抑制剂可能会产生显著的临床获益，但是仅能在一小部分患者中发挥作用。

Javle强调通过标志物预测免疫肿瘤学的疗效非常关键。一些标志物现在已经可被应用于临床，其中最常见的就是PD-L1，尽管该标志物在这项研究中并没有预测作用。

现在的问题是，下一步走向何方?Javle建议，目前有正在进行的一线研究对比Nivolumab和索拉非尼，对比Pembrolizumab和索拉非尼，但是也许有人可以构想一项对比瑞戈非尼的二线研究。

他还提出，医生们还可以考虑联合治疗的策略，例如，联合抗PD-1/PD-L1及CTLA4，或是联合小分子酪氨酸激酶抑制剂。免疫肿瘤学在辅助治疗中的作用也可以进一步探索。

在过去20年间，HCC的格局发生了戏剧性的变化，包括HBV疫苗的问世、索拉非尼上市、发现新的HCV治疗药物等。一项瑞戈非尼二线治疗的研究是阳性结果，但是未来显然是属于免疫肿瘤学的。

HCC的免疫肿瘤学时代已经来临。目前还需要更好的预测标志物、进行免疫肿瘤联合治疗，以及探索在HCC其他情况下的应用。

Response to Nivolumabin HCC

Unless otherwise indicated, data are n (%; 95% CI); n (%); months (95% CI); or % (95% CI).

Determined by investigator assessment using RECIST version 1.1.

El-Khoueiry AB et al. Lancet. 2017;389:2492-2502.

我们怎样才能达到平衡？How Do We Tip the Balance?

Tumor Progression vs Tumor Elimination?

局部介入治疗增强癌免疫治疗 Local-Regional IO Potentiates Cancer Immunotherapy

促进炎症 Create inflammation

细胞因子 cytokines

抗原汤 Antigen Soup

原位释放肿瘤碎片和抗原 Release tumor debris & antigens in situ

其它机制 Other mechanisms

促进抗原呈递细胞（APC）成熟 Enhance APC maturation

促进免疫细胞浸润 Facilitate immunocyte infiltration

冷冻促进PDL1表达 Cryo enhances PDL1 expression

外溢/渗透促进药物的释放 EPR: Extravasation / permeability enhances drug delivery

高渗透长滞留效应（Enhanced Permeability and Retention effect）：是指一些特定大小的大分子物质（如脂质体、纳米颗粒以及一些大分子药物）更容易渗透进入肿瘤组织并长期滞留（和正常组织相比）的现象。

加热促进细胞毒性T淋巴细胞（CTL）：Treg在血中的比例 Heat promotes CTL:T reg ratio in blood

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